Jefferson’un faaliyetlerinden biri ülkenin yüzölçümünü iki katına çıkarmak oldu. Yedi Yıl Savaşları sona erdiğinde Fransa, Mississippi Nehri’nin batısındaki araziyi İspanya’ya terk etmişti. Ohio ve Mississippi vadilerinden alınan Amerikan ürünlerinin taşınmasında vazgeçilmez konumda olan New Orleans limanı, Mississippi Nehri’nin ağzında kuruluydu. Jefferson başkan olduktan kısa bir süre sonra, Napoleon, zayıf düşmüş İspanyol hükümetini, Louisiana diye adlandırılan geniş bir toprak parçasını Fransa’ya geri vermeye zorladı. Olay Amerikalıları kuşkulandırdı ve öfkelendirdi. Napoleon’un, Amerika Birleşik Devletleri’nin hemen batısında büyük bir koloni imparatorluğu kurma planı, Amerika’nın iç kesimlerindeki tüm yerleşim birimlerinin ticaret haklarını ve güvenliklerini tehdit ediyordu. Jefferson, Fransa Louisiana’yı eline geçirirse “o anda bizim de İngiliz donanması ve ulusuyla evlenmemiz gerekir” diye konuştu.
Büyük Britanya’ya karşı yeni bir savaşın başlamak üzere olduğunu bilen Napoleon, Louisiana’yı Amerika Birleşik Devletleri’ne satarak İngilizlerin erişiminden uzaklaştırmayı ve hazinesini doldurmaya karar verdi. Anılan karar Jefferson’u bir anayasal açmazla karşı karşıya bıraktı: Anayasa, hiçbir kuruma arazi satın alma yetkisi vermemişti. Jefferson başlangıçta Anayasa’yı değiştirmek istedi; fakat, danışmanları, gecikme yüzünden Napoleon’un fikir değiştirebileceğini ve arazi satın alma yetkisinin andlaşma yapma yetkisi içinde var olduğunu söylediler. Jefferson, “ülkemizdeki sağduyu, gevşek bir yapı kötü sonuçlar doğuracak olursa onu düzeltir” diyerek ısrardan vazgeçti.
Amerika Birleşik Devletleri 1803’te 15 milyon dolar ödeyerek “Louisiana Alımı”nı gerçekleştirdi. Anılan işlem, 2.600.000 kilometre kareden daha geniş bir araziyi ve New Orleans limanını kapsıyordu. Ülke böylelikle, zengin çayırları, dağları, ormanları ve nehir ağı bulunan bir arazi kazanmış oluyordu. Bölge, 80 yıl içinde ülkenin kalbi ve dünyanın en zengin tahıl ambarlarından biri konumuna gelecekti.
Jefferson, 1805’te ikinci görev dönemine başlarken, Büyük Britanya ile Fransa arasındaki savaşta Amerika’nın tarafsız kalacağını açıkladı. Her bir taraf diğerine yönelik tarafsız deniz taşımacılığını sınırlamaya çalışmakla birlikte, denizlerdeki egemenliği sayesinde İngiltere, Napoleon Fransası’nın yapabileceğinden çok daha ciddi müdahale ve el koyma faaliyeti gerçekleştirdi.
İngilizler 1807’ye kadar, 700’den çok savaş gemisi inşa etmiş ve bunlarda 150.000’e yakın denizci ve deniz piyadesi görevlendirmişti. Bu çok büyük güç, deniz yollarını denetim altında tutuyor, Fransız limanlarını abluka altına alıyor, İngiliz ticaretini koruyor ve İngiltere ile kolonileri arasındaki yaşamsal bağların sürdürülmesini sağlıyordu. Buna karşın, İngiliz donanmasında görevli denizcilerin yaşam koşulları o kadar ağırdı ki, olağan yöntemle mürettebat bulmak olanak dışı oluyordu. Pek çok denizci firar ediyor ve A.B.D. gemilerine sığınıyordu. Bu koşullar karşısında, İngiliz subayları kendilerinin Amerikan gemilerini arayıp İngiltere vatandaşlarını yakalama hakkı olduğunu düşünüyor; Amerikalılar da bu davranışı çok aşağılayıcı buluyorlardı. Buna ek olarak, İngiliz subayları, sık sık Amerikalı denizcileri de zorla kendi gemilerinde çalıştırıyorlardı.
Jefferson İngiliz savaş gemilerinin Amerika karasularından çıkmasını emreden bir bildiri yayınlamasına karşılık olarak İngilizler daha çok sayıda denizciyi zorla çalıştırmaya başladılar. Jefferson, İngilizlere geri adım attırmak için ekonomik baskı uygulamaya karar verdi. Kongre Aralık 1807’de Ambargo Yasası’nı kabul ederek tüm dış ticareti yasakladı. Gücü sınırlı hükümet sistemini en hararetli biçimde savunan Cumhuriyetçiler, kaderin bir cilvesi olarak, ulusal hükümetin yetkilerini çok büyük oranda arttıran bir yasa kabul etmişlerdi. Amerika’nın ihracatı bir yıl içinde eskiden olanın beşte birine düştü. Alınmış olan önlem nedeniyle ticaret çevreleri hemen hemen tümüyle yok olmuşlardı; New England ve New York’ta duyulan hoşnutsuzluk giderek çoğalıyordu. Güney’deki ve Batı’daki çiftçilerin üretim fazlası tahıl, pamuk, et ve tütünü ihraç edememeleri yüzünden fiyatlarda büyük düşüşler olduğu için, tarım çevreleri de büyük zarara uğradıklarını gördüler.
Ambargonun Büyük Britanya’da açlık yaratacağı ve siyaset değişikliğine yol açacağı yolundaki umutlar gerçekleşmedi. Ülkedeki yakınmalar çoğalınca Jefferson, denizcilik çevrelerini yatıştıran daha ılımlı bir önleme yöneldi. 1809 yılında, İngiltere, Fransa ve onların sömürgeleri dışındaki tüm ülkelerle ticaret yapmaya izin veren, İlişkide Bulunmama Yasası’nı imzaladı.
1809’da Jefferson’un yerine James Madison başkan oldu. Büyük Brtitanya ile olan ilişkiler daha da kötüleşti ve iki ülke hızla savaşın eşiğine geldiler. Başkan, Kongre’ye, İngilizlerin Amerikan vatandaşlarını zorla silah altına aldıklarını gösteren binlerce olayı içeren ayrıntılı bir rapor sundu. Buna ek olarak, kuzeybatıdaki yerleşimciler, Kanada’daki İngiliz ajanlarınca kışkırtıldığını düşündükleri Kızılderililerin gerçekleştirdiği saldırılarda zarara uğramışlardı. Bu gelişme sonucu, çok sayıda Amerikalı, Kanada’nın fethedilmesi görüşünü desteklemeye başladı. Böyle bir girişim başarılı olursa, hem Kızılderililer üzerindeki İngiliz etkisi ortadan kaldırılmış olacak hem de üzerinde yeni koloniler kurulabilecek arazi elde edilecekti. Kanada’yı fethetme isteği, denizcilerin zorla silah altına alınmasından duyulan öfke ile birleşince bir savaş coşkusu doğdu ve Amerika Birleşik Devletleri 1812’de İngiltere’ye savaş ilan etti.