1640’a gelindiğinde İngilizler New England kıyısında ve Chesapeake Körfezinde güçlü koloniler kurmuş bulunuyorlardı. İki bölge arasında Hollandalılar ve küçük İsveç toplumu vardı. Batıda ise yerli Amerikalılar yani Kızılderililer yaşıyorlardı.
Bazan dost bazan düşman olan Doğu kabileleri artık Avrupalılara yabancı değillerdi. Kızılderililer yeni teknolojilerle ve ticaretle içli dışlı olmaktan yararlanmakla birlikte, ilk yerleşimcilerin getirdikleri hastalıklar ve sürekli yeni arazi elde etmek için sergiledikleri büyük hırs, onların uzun yıllardır alışık oldukları yaşam biçimine karşı ciddi bir tehdit oluşturuyordu.
Başlangıçta Avrupalı yerleşimcilerle yürütülen ticaret belirli yenilikler getirdi: bıçaklar, baltalar, silahlar, kap kaçak, olta iğneleri ve çok sayıda yeni alet ve edevat. Ticarete ilk girişen Kızılderililer, bunu yapmayan rakipleri karşısında önemli bir kazanım sağladılar.
Avrupalılardan gelen talebe karşılık olarak, Iroquois gibi kabileler, kürk hayvanları yakalamak için tuzak kurmaya XVII. yüzyıl boyunca büyük önem verdiler. XVIII. yüzyıl sonlarına kadar, kürk ve post ticareti, kabilelerin kolonicilerden mal satın almaları için kaynak oluşturdu.
İlk kolonici-Kızılderili ilişkileri, pek rahat olmayan bir işbirliği ve çatışma karışımıydı. Bir yandan, Pennsylvania tarihinin ilk elli yılında, örnek sayılacak ilişkiler egemendi. Diğer yandan, değişmez bir biçimde Kızılderili yenilgisi ve daha fazla toprak kaybıyla sonuçlanan uzun süreli anlaşmazlıklar, çatışmalar ve savaşlar oluyordu.
Önemli Kızılderili ayaklanmalarının ilki 1622’de Virginia’da görüldü ve aralarında Jamestown’ne yeni gelmiş olan misyonerlerin de bulunduğu 347 beyaz öldürüldü. 1637’de, yerel kabilelerin Connecticut Nehri yerleşimini engellemeye çalışmaları üzerine başlayan Pequot Savaşı bunu izledi.
Öncüler’le 1621’de ilk kez barış yapmış olan kabile reisinin oğlu Phillip, Avrupalıların daha fazla Kızılderili toprağı işgalini engellemek için 1675’te güney New England kabilelerini birleştirmeye çalıştı. Ancak, Phillip savaş sırasında öldü ve çok sayıda Kızılderili esir olarak satıldı.
Bundan beş yıl sonra, yaklaşık 5.000 kilometre batıda, New Mexico’nun Taos kenti dolaylarında, Pueblo Kızılderilileri İspanyol misyonerlere karşı ayaklandılar. İzleyen on iki yıl boyunca Pueblolar eski topraklarına yeniden egemen olduktan sonra, İspanyollar buraları tekrar ele geçirdiler. 60 yıl kadar sonra, yeni bir Kızılderili ayaklanması yaşandı ve günümüzde Arizona olan bölgede Pima Kızılderilileri İspanyollarla çatıştılar.
Doğu kolonilerinin meskun olmayan bölgelerine sürekli biçimde yerleşimci gelmesi Kızılderililerin yaşamını altüst etti. Av hayvanlarının giderek daha yaygın olarak öldürülmesi yüzünden kabileler, aç kalma, savaşma ya da batıya göç edip oradaki kabilelerle çatışmaya girme seçimi yapmak zorunda kaldı.
New York ve Pannsylvania’nın kuzeyinde Ontario ve Erie Göllerinin güneyinde yaşayan Iroquois Kızılderilileri, Avrupalıların yayılmasına direnme konusunda daha başarılı olmuşlardır. 1570’te beş kabile birleşerek, o günlerdeki en demokratik kuruluşu olan “Ho-De-No-Sau-Nee”yi ya da Iroquois Birliği’ni oluşturdular. Birlik, beş üye kabilenin 50’şer temsilcisinden oluşan bir konsey tarafından yönetiliyordu. Konsey, kabilelerin ortak sorunlarıyla ilgileniyordu: fakat, özgür ve eşit kabilelerin günlük işlerini nasıl yürütecekleri konusunda söz hakkı yoktu. Hiçbir kabilenin tek başına savaş başlatmasına izin verilmiyordu. Konsey, cinayet gibi suçlarla ilgilenmek için yasalar yapıyordu.
Birlik 1600’lerde ve 1700’lerde sağlam bir güç olarak sürdü. İngilizlerle kürk ticareti yürüttü ve 1754-1763 arasında, Amerika’da egemenliği sağlamak için Fransızlara karşı yaptıkları savaşta onlarla birlikte davrandı. İngilizler, Iroquois Birliği’nin desteği olmasaydı belki de savaşı kazanamazlardı.
Birlik, Amerikan Devrimi’ne kadar güçlü olarak kaldı. Konsey devrim günlerinde, ilk kez, kimi destekleyeceği konusunda oybirliğiyle karar alamadı. Üye kabileler kendi başlarına karar verdiler ve bazıları İngilizlerle, bazıları da kolonicilerle birlikte savaşırken bazıları da tarafsız kaldılar. Bunun sonucu olarak, herkes Iroquois Kızılderililerine karşı savaştı. Büyük kayıplara uğrayan Birlik de bir daha toparlanamadı.