Madencilerin, sığır yetiştiricilerin ve yerleşimcilerin düzlüklere ve dağlara yayılmaları, Doğu’da olduğu gibi Batı’da da Kızılderililerle çatışmalara girilmesine yol açtı. Büyük Havza’daki (Great Basin) Utelerden Idaho’daki Nez Percelere kadar pek çok Kızılderili kabilesi, zaman zaman beyazlarla savaştı; fakat, Kuzey Düzlükleri’ndeki Siouxlarla Güneybatı’daki Apacheler, sınırın genişlemesi karşısında en çarpıcı direnmeyi sergilediler. Red Cloud ve Crazy Horse gibi yaratıcı önderlerin yönettiği Siouxlar, özellikle süratli atlı savaş konusunda yetenekliydiler. Çöllerdeki ve büyük vadilerdeki yerleşim bölgelerinde yaşayan Apacheler de aynı oranda savaşma ve gizlenme becerisi sergilediler.
Düzlük Kızılderilileri ile çatışma, Siouxların 1862’de beyazlara karşı bir katliam gerçekleştirmeleriyle başladı ve İç savaş boyunca sürdü. 1876’da, Dakota’daki altına hücum hareketinin Black Hills bölgesine yayılması üzerine son ciddi Sioux savaşı patlak verdi. Ordunun, madencileri Siouxların avlanma alanlarından uzak tutması gerektiği halde, Kızılderililerin arazilerini korumak için pek bir şey yapılmadı. Buna karşın, antlaşma ile tanınmış hakları uyarınca bölgede avlanan grublara karşı harekete geçmesi istenilince, Ordu büyük bir hevesle saldırdı.
1876’da birkaç sonuçsuz karşılaşmadan sonra General George Custer, Siouxlarla müttefiklerinin Little Big Horn Nehri kıyısındaki merkez kamplarını buldu. Ana kuvvetlerden ayrı düşen Custer ve adamları tümüyle yok edildiler. Daha sonra 1890’da, South Dakota’daki Wounded Knee bölgesinde bulunan Kuzeyli Siouxlara ayrılmış özel yerleşim biriminde (reservation) yapılmakta olan bir hayalet dansı ayini ayaklanmaya yol açtı ve yüzlerce Sioux kadın, erkek ve çocuk katledildi.
Buna karşın, sözkonusu olaydan çok daha önce, 1870’i izleyen on yıl içinde, mandaların (buffalo) ayırım gözetilmeksizin hemen hemen yok olacak derecede avlanması yüzünden Düzlük Kızılderililerinin yaşamları berbat bir konuma gelmişti. Bu arada, Güneybatı’daki Apache savaşları, son önemli reis olan Geronimo ele geçirilinceye kadar sürdü.
Hükümetin Monroe hükümeti günlerinden beri güttüğü siyaset, Kızılderilileri beyazların sınırlarının ötesine sürmek olmuştu; fakat, kaçınılmaz olarak, ayrılmış yerleşim birimleri giderek küçüldü ve kalabalıklaştı ve Hükümet’in Kızılderililere karşı davranışı yoğun biçimde eleştirilmeye başlandı. Sözgelimi, Batı’da yaşayan bir Doğulu olan Helen Hunt Jackson 1881’de, Kızılderililerin acınacak yaşamlarını romanlaştıran ve ülkede büyük vicdan azabı yaratan Onursuzluk Yüzyılı adlı bir kitap yazdı. Reformcuların çoğunluğu, Kızılderililerin başat kültür içinde asimile edilmeleri gerektiğine inanıyorlardı. Federal hükümet, Pennsylvania’nın Carlisle kentinde, Kızılderili gençlere beyazların değerlerini ve inançlarını aşılamak amacıyla bir okul bile kurmuştu. (A.B.D.’de yetişmiş en iyi atlet olduğuna inanılan Kızılderili Jim Thorpe, XX. yüzyıl başlarında bu okulda üne kavuşmuştur.)
1887 tarihli Dawes Yasası, A.B.D.’nin Kızılderili politikasını tersine çevirdi ve kabile arazisinin bölünüp her aile reisine 65 hektar toprak ayrılması amacıyla başkana yetki verdi. Dağıtılan arazi 25 yıl boyunca hükümetin güvencesi altında kalacak ve bu sürenin sonunda arazi sahibine tapu ve vatandaşlık verilecekti. Böylece dağıtılmayan topraklarsa yerleşimcilere satılacaktı. Anılan yasa çok iyi niyetlerle hazırlanmış olmasına karşın, geniş Kızılderili topraklarının yağmalanmasına yol açtığı için felaketle sonuçlandı. Ayrıca, kabilelerin toplumsal örgütlenmesini karıştırması nedeniyle, geleneksel kültürü daha da çok bozdu. 1934’te A.B.D. politikası, ayrılmış yerleşim birimlerindeki kabilesel ve toplumsal yaşamı koruma çabası güden Kızılderililerin Yeniden Örgütlenmeleri Yasası ile bir kez daha tersine çevrildi.